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    兒童哮喘常用藥物

    治療兒童支氣管哮喘的藥物可分為控制藥物和緩解藥物兩大類。哮喘控制藥物通過抗炎作用達到控制哮喘的目的,需要每日用藥并長期使用,主要包括吸入和全身用糖皮質激素、白三烯調節劑、長效β2受體激動劑、緩釋茶堿及抗IgE抗體等。緩解藥物按需使用,用于快速解除支氣管痙攣、緩解癥狀,常用的藥物有短效吸入β2受體激動劑、吸入抗膽堿能藥物、短效茶堿及短效口服β2受體激動劑等。

    兒童對許多哮喘藥物(如糖皮質激素、β2受體激動劑、茶堿)的代謝快于成人,年幼兒童對藥物的代謝快于年長兒。吸入治療時進人肺內的藥物量與年齡密切相關,年齡越小,吸入的藥量越少。

    一、用藥方法

    哮喘的治療藥物可通過吸入、口服或腸道外(靜脈、皮下、肌肉注射、透皮)給藥,其中吸入給藥是哮喘治療最重要的方法。吸入藥物直接作用于氣道黏膜,局部作用強,而全身不良反應少。幾乎所有兒童均可以通過教育正確使用吸入治療。兒童哮喘吸入治療時要注意吸入裝置的選擇。

    二、長期控制藥物

    1.吸入性糖皮質激素(ICS):ICS是哮喘長期控制的首選藥物,可有效控制哮喘癥狀、改善生命質量、改善肺功能、減輕氣道炎癥和氣道高反應性、減少哮喘發作、降低哮喘死亡率。但目前認為ICS并不能根治哮喘。ICS對間歇性、病毒誘發性喘息的療效仍有爭論。ICS通常需要長期、規范使用才能起預防作用,一般在用藥l~2周后癥狀和肺功能有所改善。主要藥物有丙酸倍氯米松、布地奈德和丙酸氟替卡松,表4列出了不同吸入激素的兒童估計等效每日量。每日吸入100~200μg布地奈德或其他等效ICS可使大多數患兒的哮喘得到控制。少數患兒可能需每日400μg或更高劑量布地奈德或其他等效ICS才能完全控制哮喘。但大多數5歲以下患兒每日吸入400μg布地奈德或其他等效ICS已接近最大治療效'能。ICS的局部不良反應包括聲音嘶啞、咽部不適和口腔念珠菌感染??赏ㄟ^吸藥后清水漱口、加用儲霧罐或選用干粉吸入劑等方法減少其發生率。長期研究未顯示低劑量吸入激素治療對兒童生長發育、骨質代謝、下丘腦-垂體-腎上腺軸有明顯的抑制作用。

    2.白三烯調節劑:白三烯調節劑可分為白三烯受體阻滯劑(LTRA,如孟魯司特、扎魯司特)和白三烯合成酶(5-脂氧化酶)抑制劑。白三烯調節劑是一類新的非激素類抗炎藥,能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性,并預防和抑制白三烯導致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細胞浸潤和支氣管痙攣。目前應用于兒童臨床的主要為LTRA,可單獨應用于輕度持續哮喘的治療,尤其適用于無法應用或不愿使用ICS、或伴過敏性鼻炎的患兒。但單獨應用的療效不如ICS。LTRA可部分預防運動誘發性支氣管痙攣。與ICS聯合治療中重度持續哮喘患兒,可以減少糖皮質激素的劑量,并提高ICS的療效。此外,有證據表明LTRA可減少2~5歲間歇性哮喘患兒的病毒誘發性喘息發作。該藥耐受性好,副作用少,服用方便。目前臨床常用的制劑為孟魯司特片:≥15歲,10mg,每日1次;6~14歲,5 mg,每日1次;2~5歲,4 mg,每日1次。盂魯司特顆粒劑(4 mg)可用于1歲以上兒童。

    表4兒童常用ICS的估計等效每日劑量

    3.長效β2受體激動劑(LABA):包括沙美特羅和福莫特羅。LABA目前主要用于經中等劑量吸入糖皮質激素仍無法完全控制的≥5歲兒童哮喘的聯合治療。由于福莫特羅起效迅速,可以按需用于急性哮喘發作的治療。ICS與LABA聯合應用具有協同抗炎和平喘作用,可獲得相當于(或優于)加倍ICS劑量時的療效,并可增加患兒的依從性、減少較大劑量ICS的不良反應,尤其適用于中重度哮喘息兒的長期治療。鑒于臨床有效性和安全性的考慮,不應單獨使用LABA。目前有限的資料顯示了5歲以下兒童使用LABA的安全性與有效性。

    4.茶堿:茶堿可與糖皮質激素聯合用于中重度哮喘的長期控制,有助于哮喘控制、減少激素劑量,尤其適用于預防夜間哮喘發作和夜間咳嗽??刂浦委煏r茶堿的有效血藥濃度在28~55μmol/L(5~10 mg/L)。最好用緩釋(或控釋)茶堿,以維持晝夜的穩定血液濃度。但茶堿的療效不如低劑量ICS,而且副作用較多,如厭食、惡心、嘔吐、頭痛及輕度中樞神經系統功能紊亂、心血管反應(心律失常、血壓下降)。也可出現發熱、肝病、心力衰竭。過量時可引起抽搐、昏迷甚至死亡。合并用大環內酯類抗生索、甲氰咪胍及喹諾酮藥時會增加其不良反應,與酮替芬合用時可以增加清除率,縮短其半衰期,應盡量避免同時使用或調整用量。

    5.長效口服β2受體激動劑:包括沙丁胺醇控釋片、特布他林控釋片、鹽酸丙卡特羅、班布特羅等??擅黠@減輕哮喘的夜間癥狀。但由于其潛在的心血管、神經肌肉系統等不良反應,一般不主張長期使用??诜?受體激動劑對運動誘發性支氣管痙攣幾乎無預防作用。鹽酸丙卡特羅:口服15~30 min起效,維持8~10 h,還具有一定抗過敏作用?!?歲:1.25μg/kg,每日l~2次;>6歲:25μg或5 ml,每12小時用1次。班布特羅是特布他林的前體藥物,口服吸收后經血漿膽堿酯酶水解、氧化,逐步代謝為活性物質特布他林,口服作用持久,半衰期約13 h,有片劑及糖漿,適用于2歲以上兒童。2~5歲:5 mg或5 ml;>5歲:10 mg或10 m1,每日1次,睡前服用。

    6.全身用糖皮質激素:長期口服糖皮質激素僅適用于重癥未控制的哮喘患者,尤其是糖皮質激素依賴型哮喘。為減少其不良反應,可采用隔日清晨頓服。但因長期口服糖皮質激素副作用大,尤其是正在生長發育的兒童,應選擇最低有效劑量,并盡量避免長期使用。

    7.抗IgE抗體(Omalizumab):對IgE介導的過敏性哮喘具有較好的效果。但由于價格昂貴,僅適用于血清IgE明顯升高、吸入糖皮質激素無法控制的12歲以上重度持續性過敏性哮喘患兒。

    8.抗過敏藥物:口服抗組胺藥物,如西替利嗪、氯雷他定、酮替芬等對哮喘的治療作用有限,但對具有明顯特應癥體質者,如伴變應性鼻炎和濕疹等患兒的過敏癥狀的控制,可以有助于哮喘的控制。

    9.變應原特異性免疫治療(SIT):SIT可以預防對其他變應原的致敏。對于已證明對變應原致敏的哮喘患者,在無法避免接觸變應原和藥物治療癥狀控制不良時,可以考慮針對變應原的特異性免疫治療,如皮下注射或舌下含服塵螨變應原提取物,治療塵螨過敏性哮喘。一般不主張多種變應原同時脫敏治療。皮下注射的臨床療效在停止特異性免疫治療后可持續6~12年甚至更長時間。但是5歲以下兒童SIT的有效性尚未確立。應在良好環境控制和藥物治療的基礎上,才考慮對確定變應原致敏的哮喘兒童進行SIT。要特別注意可能出現的嚴重不良反應,包括急性全身過敏反應(過敏性休克)和哮喘嚴重發作。

     三、緩解藥物

    (一)短效β2受體激動劑(SABA)

    SABA是目前最有效、臨床應用最廣泛的速效支氣管舒張劑,尤其是吸入型β2受體激動劑廣泛用于哮喘急性癥狀的緩解治療,適用于任何年齡的兒童。其主要通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞表面的β2受體,舒張氣道平滑肌,減少肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒,阻止炎癥介質釋放,降低微血管通透性,增加上皮細胞纖毛功能,緩解喘息癥狀。常用的SABA有沙丁胺醇和特布他林??晌虢o藥或口服、靜脈或透皮給藥。

    1.吸入給藥:最常使用,包括氣霧劑、干粉劑和霧化溶液,直接作用于支氣管平滑肌,平喘作用快,通常數分鐘內起效,療效可維持4~6 h,是緩解哮喘急性癥狀的首選藥物,適用于所有兒童哮喘。也可作為運動性哮喘的預防藥物,后者作用持續0.5~2 h。全身不良反應(如心悸、骨骼肌震顫、心律紊亂、低血鉀)較輕。SABA應按需使用,沙丁胺醇每次吸入100~200μg;特布他林每次吸入250~500μg。不宜長期單一使用,若l d用量超過4次或每月用量≥1支氣霧劑時應在醫師指導下使用或調整治療方案。嚴重哮喘發作時可以在第1小時內每20分鐘1次吸入SABA溶液或第l小時連續霧化吸入,然后根據病情每1~4小時吸入1次。

    2.口服或靜脈給藥:常用的口服劑有沙丁胺醇、特布他林片等,常在口服15~30 min后起效,維持4~6 h,一般用于輕、中度持續發作的患兒,尤其是無法吸入的年幼兒童,每日3~4次,心悸和骨骼肌震顫現象較吸入多見。對持續霧化吸入無效或無法霧化吸入的嚴重哮喘發作者可考慮靜脈注射β2受體激動劑:沙丁胺醇15μg/kg緩慢靜脈注射持續10 min以上,危重者可靜脈維持滴注1~2μg/(kg·min)[(≤5μg /(kg·min)]。應特別注意心血管系統不良反應,如心動過速、QT間隔延長、心律紊亂、高血壓或低血壓及低血鉀等。

    長期應用SABA(包括吸入和口服)可造成β2受體功能下調,藥物療效下降,停藥一段時間后可以恢復。

    (二)全身型糖皮質激素

    哮喘急性發作時病情較重,吸入高劑量激素療效不佳或近期有口服激素病史的患兒早期加用口服或靜脈糖皮質激素可以防止病情惡化、減少住院、降低病死率。短期口服潑尼松1~7 d,每日1~2 mg/kg(總量不超過40 mg),分2~3次。對嚴重哮喘發作應及早靜脈給藥,常用藥物有甲潑尼松龍1~2 mg/kg,或琥珀酸氫化可的松5~10 mg/kg,可每4~8 h使用1次,一般短期應用,2~5 d內停藥。全身用糖皮質激素如連續使用10 d以上者,不宜驟然停藥,應減量維持,以免復發。短期使用糖皮質激素副作用較少。兒童哮喘急性發作時使用大劑量激素沖擊療法并不能提高臨床有效性,但可增加與激素治療相關的不良反應的危險性,故不推薦在哮喘治療中使用激素沖擊療法。地塞米松為長效糖皮質激素,對內源性皮質醇分泌的抑制作用較強,而且藥物進入體內需經肝臟代謝成活性產物才能產生臨床效應,起效時間慢,不宜作為首選藥物。

    (三)吸入抗膽堿能藥物

    吸入型抗膽堿能藥物,如異丙溴托銨,可阻斷節后迷走神經傳出支,通過降低迷走神經張力而舒張支氣管,其作用比β2受體激動劑弱,起效也較慢,但長期使用不易產生耐藥,不良反應少,可引起口腔干燥與苦味。常與β2受體激動劑合用,使支氣管舒張作用增強并持久,某些哮喘患兒應用較大劑量β2受體激動劑不良反應明顯,可換用此藥,尤其適用于夜間哮喘及痰多患兒。劑量為每次250~500μg,用藥間隔同β2受體激動劑。

    (四)茶堿

    具有舒張氣道平滑肌、強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用,可作為哮喘緩解藥物。但由于“治療窗”較窄,毒性反應相對較大,一般不作為首選用藥,適用于對最大劑量支氣管擴張藥物和糖皮質激素治療無反應的重度哮喘。一般先給負荷量4~6 mg/kg(≤250 mg),加30~50 m1液體,于20~30min緩慢靜脈滴人,繼續用維持量0 7~1.0 mg/(kg·min)輸液泵維持;或每6~8小時以4~6mg/kg靜脈滴注。若24 h內用過氨茶堿者,首劑劑量減半。用氨茶堿負荷量后30~60 min測血藥濃度,茶堿平喘的有效血藥濃度為55~110μmol/L(10~20 mg/L),若<55μmol/L,應追加1次氨茶堿,劑量根據1 mg/kg提高血藥濃度20μmol/L計算。若血藥濃度>110μmoL/L,應暫時停用氨茶堿,4~6 h后復查血藥濃度。使用時特別注意不良反應,有條件者應在ECG監測下使用。

     --來源于:摘自中華醫學會兒科學分會呼吸學組、《中華兒科雜志》編輯委員會2008年修訂的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》


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